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技術專欄

轉化生長因子β（transforming growth factor beta）（第一章）

供稿：科鹿生物

發布時間：2022-05-23

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轉化生長因子β （TGF-β）的最初發現是因為它能刺激大鼠成纖維細胞株的生長。近三十年來，TGF-β得到了進一步深入的研究，尤其是其在腫瘤微環境（TME）中的雙重作用，即被稱為“TGF-β悖論”，可為亦正亦邪的存在。

在早期腫瘤中，TGF-β通路誘導細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。相反，到晚期，它通過調節基因組不穩定性、上皮間質轉換（EMT）、新血管生成、免疫逃避、細胞運動和轉移等方面具有促進腫瘤的作用。TGF-β作為一種免疫抑制細胞因子，通過不同的機制對免疫應答具有廣泛的抑制作用。

臨床前或臨床試驗中越來越多的數據表明，阻斷TGF-β信號是治療腫瘤的有效方法，它能減輕Treg介導的免疫抑制，增加T細胞毒性，促進T細胞向腫瘤中心的滲透，從而引起強烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。此外，阻斷TGF-β信號增強了腫瘤對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應，如抗程序性死亡受體1 （PD-1）或PD-1配體（PD-L1）的抗體。

目前，TGF-β靶向劑已成為新的熱門研究方向，了解TGF-β信號轉導機制，了解TGF-β抑制劑的應用現狀，對于腫瘤治療的療效和減少副作用至關重要。

TGF-β(transforming growth factor beta,轉化生長因子β），是一種多向性、多效性的細胞因子，以自分泌或旁分泌的方式通過細胞表面的受體信號途徑調節細胞的增值、分化、凋亡。對細胞外基質的合成、創傷的修復、免疫功能等有重要的調節作用。

TGF-β有三種同分異構體TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3：

TGF-β1:在腎臟的表達最多，分布于腎小球、腎小管，活性最強；

TGF-β2：只表達于腎小球旁器；

TGF-β3：分布與TGF-β1相似，但數量較少

新合成的TGF-β以非共價鍵與潛活性相關蛋白形成沒有活性的休眠復合體，儲存在血小板的α顆粒中。在強酸、強堿、高溫、纖溶酶、組織蛋白酶作用下，TGF-β脫去潛活性相關蛋白而活化，與靶細胞膜上的受體結合，從而發揮生物效應。幾乎所有的組織細胞都有TGF-β受體，目前已知的受體有;TβR-Ⅰ型、TβR-Ⅱ型和TβR-Ⅲ型。其中，Ⅰ型和Ⅱ型受體參與信號轉導，Ⅲ型受體不直接參與信號轉導。

TGF-β超家族成員

自從TGF-β1被發現以來，已有超過30個TGF-β超家族成員被鑒定和表征，它們在合成、信號轉導機制和功能方面具有共同點。根據其結構和功能的相似性，TGF-β超家族分為TGF-β和骨形態發生蛋白（BMP）亞家族。

通常，TGF-β亞家族包括TGF-βs、activins, Nodal，而BMP亞家族則含有BMP、生長和分化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）。

哺乳動物中存在三種高度同源的TGF-β亞型，即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3。在TGF-β超家族中，TGF-β亞型的研究最為廣泛。根據癌癥基因組圖譜（TCGA）的數據，TGF-β1是大多數人類癌癥中表達最為普遍的亞型。此外，與TGF-β2和TGF-β3相比，TGF-β1的表達與TGF-β信號激活最密切相關。

TGF-β分泌與活化

TGF-β作為一種非活性前體合成的蛋白，需要活化才能發揮作用。TGF-β前體由三部分組成：一個信號肽，一個稱為潛伏相關肽（LAP）的N端長前體，以及C端對應于成熟細胞因子的短片段。在內切酶Furin裂解后，通過二硫鍵連接的TGF-β同源二聚體與二硫鍵連接的LAP同源二聚體通過二硫鍵結合。

這種被稱為小潛伏復合物（SLC）的分子通常通過二硫鍵與潛在的TGF-β結合蛋白（LTBP）交聯，形成大潛伏復合物（LLC），與細胞外基質（ECM）中的纖維蛋白相互作用，使潛伏的TGF-β穩定儲存而不是進一步激活。

此外，潛伏的TGF-β還可與Treg或巨噬細胞表面的跨膜糖蛋白A為主的重復序列蛋白（GARP）和LRRC33結合。在LAP上的Arg-Gly-Asp（RGD）序列與整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF-β1和TGF-β3才從其潛伏復合物中變構釋放。只有從潛伏復合物中釋放出來，TGF-β才能具有活性并激活其受體。

這也說明了為什么檢測TGF-β這個指標時，第一步事先有個樣本活化的操作。