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技術(shù)專欄

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor beta）（第二章）

供稿：科鹿生物

發(fā)布時(shí)間：2022-05-23

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TGF-β信號(hào)通路

TGF-β通過(guò)TGF-βI型受體（TGF-βRI或ALK5）和TGF-βII型受體（TGF-βRII）觸發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)，這兩種受體都是跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。

與TGF-β結(jié)合后，TGF-βRII作為高親和力的TGF-β受體招募并磷酸化TGF-βRI的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，形成異四聚體，隨后激活下游信號(hào)的SMAD蛋白。

SMAD依賴的經(jīng)典通路是TGFβ信號(hào)傳導(dǎo)的核心部分。哺乳動(dòng)物中有8種SMAD蛋白分為三類，包括受體相關(guān)SMADs（R-SMADs）、協(xié)同SMADs（co-SMADs）和抑制性SMAD（I-SMADs）。

TGF-β與受體結(jié)合激活受體可導(dǎo)致R-SMADs的活化，一旦激活，SMAD2/3與受體分離并與SMAD4形成異源三聚體結(jié)構(gòu)，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在那里它們與DNA轉(zhuǎn)錄因子和輔因子結(jié)合，激活或抑制數(shù)百個(gè)靶基因。

I-SMADs的表達(dá)是由TGF-β信號(hào)作為反饋反應(yīng)誘導(dǎo)的。SMADs通常通過(guò)不同激酶的磷酸化和不同泛素連接酶的泛素化來(lái)激活或抑制SMADs，從而控制SMADs的穩(wěn)定性和活性。SMAD6和SMAD7通過(guò)與R-SMADs競(jìng)爭(zhēng)與TGF-β受體復(fù)合物的結(jié)合來(lái)降低R-SMAD的磷酸化和活化。

除了TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型途徑已被深入研究并證明具有重要作用外，非經(jīng)典的（非SMAD）信號(hào)通路仍然存在，但人們對(duì)其了解較少。雖然TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心機(jī)制已經(jīng)得到了很好的研究，但是這種信號(hào)與特定因子和其他信號(hào)通路的相互作用在TGF-β級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)中形成了一個(gè)密集的網(wǎng)絡(luò)，這表明TGF-β在微環(huán)境中的作用是復(fù)雜的。任何影響TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)元件的細(xì)胞信號(hào)都會(huì)改變其有效性。

TGF-β在腫瘤微環(huán)境中的作用

TGF-β在TME中起著雙重作用?，這是由于腫瘤發(fā)展的不同階段和基因改變背景決定的。在早期腫瘤中，TGF-β途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞增殖。

矛盾的是，在晚期，它通過(guò)調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移，具有促腫瘤作用。當(dāng)促腫瘤功能壓倒細(xì)胞中TGF-β信號(hào)的抗腫瘤作用時(shí)，它將以一致的方式作為腫瘤促進(jìn)劑發(fā)揮作用。

4.1 TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯與凋亡

研究表明，在多種培養(yǎng)的真核細(xì)胞?（包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞）?中，TGF-β的暴露通過(guò)不同的機(jī)制促進(jìn)了細(xì)胞周期的停止。

TGF-β介導(dǎo)的生長(zhǎng)停滯抑制通常發(fā)生在細(xì)胞周期的G1期，此時(shí)細(xì)胞對(duì)TGF-β敏感。其中一個(gè)重要的機(jī)制是TGF-β抑制MYC的轉(zhuǎn)錄，MYC是G1期向S期發(fā)展所必需的。

4.2 腫瘤細(xì)胞TGF-β信號(hào)的改變

在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了很多遺傳和表觀遺傳的改變，這些改變導(dǎo)致TGF-β信號(hào)從腫瘤抑制到促進(jìn)的自主轉(zhuǎn)換。

許多研究表明，SMAD2、SMAD3、SMAD4、TGF-βRI和TGF-βRII在許多腫瘤類型都存在基因突變或缺失。SMAD4是最常見(jiàn)的變化，在癌癥發(fā)生過(guò)程中起主導(dǎo)作用，其突變導(dǎo)致多個(gè)TGF-β超家族成員的腫瘤抑制作用喪失。SMAD2基因突變?cè)诟渭?xì)胞癌?（HCC）?、大腸癌和肺癌中也有報(bào)道。

4.3??TGF-β對(duì)腫瘤EMT的調(diào)控作用

普遍認(rèn)為，TGF-β誘導(dǎo)的EMT是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要步驟。E-鈣粘蛋白是維持上皮細(xì)胞粘附在粘附連接處的關(guān)鍵蛋白，TGF-β誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子SNAIL、ZEB和TWIST的表達(dá)，抑制E-鈣粘蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、極性和重組細(xì)胞骨架。

此外，TGF-β增強(qiáng)金屬蛋白酶?（MMP）?的活性，允許細(xì)胞骨架的重塑。

4.4 TGF-β在血管生成中的作用

TGF-β已被證實(shí)能刺激血管生成，并作為促血管生成因子發(fā)揮作用。TGF-β誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子?（VEGF）?的表達(dá)，VEGF是體外重要的血管生成因子。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、HCC和CRC模型中，使用TGF-β途徑抑制劑的治療降低了微血管密度并抑制了腫瘤血管的形成。?而在彌漫型胃癌模型中，TGF-β信號(hào)的破壞似乎通過(guò)增加腫瘤血管生成而加速腫瘤生長(zhǎng)。?因此，TGF-β在血管生成中的促進(jìn)作用取決于腫瘤的類型和環(huán)境。

TGF-β在免疫系統(tǒng)中的作用

TGF-β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子，通過(guò)不同的機(jī)制對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生廣泛的抑制作用。TGF-β降低Th1、Th2細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的分化和功能，所有這些都提供重要的抗腫瘤反應(yīng)。

TGF-β還通過(guò)調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的數(shù)量和功能，增強(qiáng)免疫耐受和腫瘤逃避。此外，TGF-β通過(guò)抑制或刺激細(xì)胞增殖來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的命運(yùn)，從而影響胸腺和外周T細(xì)胞的發(fā)育。